Co v článku najdete? schovat
Slovníková definice
Lipidy jsou transportovány v plazmě na lipoproteinech, kulovitých částicích, které se skládají z hydrofobního jádra z triacylglycerolů a cholesterylesterů, obklopeného ambifilním obalem z apolipoproteinů, fosfolipidů a neesterifikovaného cholesterolu. Lidské plazmatické lipoproteiny se dělí podle své denzity a elektroforetické pohyblivosti a je známa řada druhů apolipoproteinů.
O metabolismu lipoproteinů
Metabolismus lipoproteinů zahrnuje tři hlavní metabolické cesty, které jsou krátce sumarizovány zde a diskutovány detailně v první části této kapitoly.
- Exogenní (střevní) metabolismus přenáší hlavně triacylglyceroly ze stravy, ale také cholesterol původem ze stravy a ze žluči, jako chylomikrony. Lipoproteinová lipáza, enzym na povrchu endoteliálních buněk kapilár, který má apo C-II jako kofaktor, hydrolyzuje triacylglyceroly z chylomikronů na volné mastné kyseliny pro vstup do svalů a tukové tkáně. Zbylé chylomikronové remnants (zbytky) jsou navázány na protein podobný receptoru LDL (LRP) v játrech, kde se uvolní cholesterol, který může být přeměněn na žlučové kyseliny, použit na biosyntézu lipoproteinů nebo může snížit afinitu LDL receptorů a biosyntézu cholesterolu.
- Endogenní (jaterní) metabolismus přenáší triacylglyceroly a cholesterol z jater jako VLDL. V kapilárách svalů a tukové tkáně je také VLDL hydrolyzován za účasti lipoproteinové lipázy a poskytuje volné mastné kyseliny pro vstup do buněk. Jejich remnants, IDL , jsou částečně odstraňovány z cirkulace jaterními LDL receptory a částečně přeměněny na LDL. LDL jsou navázány na LDL receptory řady mimojaterních tkání, kde předávají cholesterol hlavně pro syntézu membrán. Játra také přijímají LDL prostřednictvím LDL receptorů a využívají jejich cholesterol k syntéze žlučových kyselin nebo lipoproteinů.
- Reverzní transport cholesterolu zahrnuje uvolnění neesterifikovaného cholesterolu z buněk do plazmy s následnou vazbou na HDL, konverzí z neesterifikovaného na esterifikovaný cholesterol za účasti LCAT a přenosem esterifikovaného cholesterolu prostřednictvím cholesteryl ester transfer protein do VLDL a nakonec do IDL a LDL. HDL také může uvolňovat cholesterylestery přímo do jater.proteiny pro komplexní struktury.
Přehled metabolismu plazmatických lipidů a lipoproteinů
Lipoproteiny hrají zásadní roli v uvolňování volných mastných kyselin pro svaly a tukovou tkáň, kde slouží jako zdroj energie a jsou střádány jako triacylglyceroly. Lipoproteiny také zasahují do přenosu cholesterolu ze střeva do jater, z jater do ostatních tkání a z ostatních tkání zpět do jater.
Struktura lipoproteinu připomíná dvouvrstevnou plazmatickou membránu, s hydrofilními fosfolipidy, apolipoproteiny a určitým množstvím cholesterolu na vnějším povrchu, a hydrofobními triacylglyceroly a cholesterylestery v jádře.
Plazmatické apolipoproteiny jsou ambivalentní proteiny, které reagují jak s polárním vodním prostředím v krvi, tak s nepolárními lipidy v jádře lipoproteinů. Zajišťují různé funkce, jako je ligand pro receptory, kofaktory pro enzymy a strukturální proteiny pro komplexní struktury.
Exogenní metabolismus lipoproteinů
Exogenní metabolismus lipoproteinů přenáší tuky ze stravy ze střeva do svalů, tukové tkáně a jater. Po konzumaci jídla jsou lipidy ze stravy, hlavně triacylglyceroly (TG), cholesterylestery a fosfolipidy, emulgovány žlučovými kyselinami a hydrolyzovány pankreatickými lipázami na jejich složky, monoacylglyceroly a volné mastné kyseliny (FFA) a neesterifikovaný cholesterol a FFA.
Po resorpci do střevních buněk jsou monoacylglyceroly přeměněny zpět na TG a inkorporovány spolu s cholesterolem do chylomikronů , které obsahují apolipoproteiny A-I, A-II, A-IV a B-48. Vytvořené chylomikrony jsou vylučovány do ductus thoracicus procesem, který vyžaduje apo B-48. Poté vstupují do periferní cirkulace, kde získávají apo E a apo C-I, apo C-II a apo C-III přenosem z HDL. Po vstupu do kapilár kosterních svalů a tukové tkáně jsou chylomikrony vystaveny účinku enzymu lipoproteinové lipázy (LPL) , lokalizované na povrchu endoteliálních buněk. Apo C-III je nutný pro aktivaci LPL, vyvolávající hydrolýzu TG na FFA, které vstupují do svalů a tukové tkáně.
Zbylé chylomikronové remnants , ještě obsahující cholesterol, apo B-48 a apo E, kdy apo E funguje jako ligand pro jaterní chylomikronový remnant receptor , vstupují do jater, kde předávají cholesterol ze stravy a žluči.
Endogenní metabolismus lipoproteinů
Endogenní metabolismus lipoproteinů přenáší TG a cholesterylestery, syntetizované v játrech, do periferních tkání.
Transport probíhá v podobě VLDL s jejich hlavními apolipoproteiny, B-100, E a C (I, II, III). VLDL TG jsou přenášeny do tkáňových kapilár, kde jsou hydrolyzovány LPL (ta také hydrolyzuje chylomikrony), jejímž kofaktorem je apo C-II, a tak se uvolňují FFA. Zbylé VLDL remnants jsou dále hydrolyzovány a vznikají IDL . Část IDL je odstraněna z cirkulace cestou přímého vstupu do jater vazbou IDL-apo E na LDL receptor. Zbylé IDL mohou být dále hydrolyzovány jaterní lipázou a vznikají LDL . Většina LDL je odstraněna z periferní cirkulace vazbou apo B-100 na jaterní LDL receptory.
Jaterní LDL receptory jsou ve skupinách na povrchu hepatocytů. Odstraňují LDL částice endocytózou. Cholesterylestery jsou hydrolyzovány na neesterifikovaný cholesterol. Nadměrnému hromadění intrahepatálního cholesterolu je zabráněno cholesterolem indukovaným snížením transkripce genů pro LDL receptor a pro limitující enzym hydroxymetylglutaryl-CoA (HMG-CoA) reduktázu, inhibicí uvolnění transkripčních faktorů, např. uvolnění sterol regulatory element binding proteins (SREBP) z cytoplazmy do jádra.
Naopak, je-li cholesterolový pool v játrech nízký, zvyšuje se uvolňování SREBP, zvyšuje se transkripce genů pro LDL receptor a aktivita HMG-CoA reduktázy.
LDL také poskytují cholesterol řadě extrahepatálních parenchymatózních tkání , kde se využívá hlavně pro syntézu membrán, a do buněk kůry nadledvin, kde slouží jako prekurzor syntézy steroidů. Stejně jako játra i extrahepatální tkáně mají hojné LDL receptory.
LDL cholesterol může být odstraněn ještě jinými mechanismy než prostřednictvím LDL receptorů. Povrchové buněčné receptory jedné třídy, zvané scavenger receptors (receptory-zametače) , vychytávají chemicky změněné LDL, jako jsou oxidované LDL, které vznikly uvolněním kyslíkových radikálů z endoteliálních buněk. Receptory-zametače nejsou regulovány intracelulárními hladinami cholesterolu.
V periferních tkáních, jako jsou makrofágy a buňky hladkého svalstva arteriálních stěn, se nadbytečný cholesterol hromadí v plazmatické membráně a pak je přenesen do plazmatického retikula, kde je esterifikován na cholesterylestery za účasti enzymu acyl-CoA cholesterolacyltransferázy. V této fázi se tvoří kapénky v cytoplazmě a buňky se mění v pěnovité buňky (časné stadium aterogeneze). Později se cholesterylestery hromadí jako nerozpustná rezidua v aterosklerotických plátech.
Optimální hladina plazmatických LDL k prevenci aterosklerózy a k zajištění normální homeostázy cholesterolu u lidí není známa. Při narození je průměrná hladina LDL cholesterolu 0,78 mmol/l (30 mg/dl). Po narození, je-li hladina LDL cholesterolu < 2,59 mmol/l (100 mg/dl), jsou LDL primárně odstraněny cestou vysokoafinitních LDL receptorů. V západní společnosti je LDL cholesterol obvykle > 2,59 mmol/l (100 mg/dl), a čím vyšší je LDL cholesterol, tím více cholesterolu je odstraňováno pomocí receptorů-zametačů.
I když exogenní a endogenní metabolismus jsou pojmově považovány za oddělené metabolické cesty, nerovnováha v jedné cestě vyvolává patologické účinky ve druhé .
Tak může snížení aktivity LPL nebo snížení apo C-II, stejně jako zvýšené apo C-III nebo apo C-I, vyvolat hypertriacylglycerolémii a hromadění remnantních částic z chylomikronů i VLDL. Jsou-li remnantní částice dostatečně malé (Svenbergovy floatační jednotky 20 – 60), mohou vstupovat do cévních stěn a podporovat aterogenezi. Čím vyšší je obsah cholesterolu v remnants, tím více jsou aterogenní. Tento scénář může být dále komplikován nadprodukcí VLDL a sníženou aktivitou receptorů LDL.
Zpětný transport cholesterolu a lipoproteinů s vysokou denzitou (HDL)
Zpětný transport cholesterolu je proces, kterým je neesterifikovaný nebo volný cholesterol odstraněn z extrahepatálních tkání, pravděpodobně extrakcí z buněčných membrán za pomoci přenašeče ATP binding cassette transporter ABCA1, a transportován na HDL.
HDL částice jsou heterogenní a liší se procentuálním obsahem apolipoproteinů (A-I, A-II a A-IV). HDL se mohou tvořit přestavbou apolipoproteinů, štěpených během hydrolýzy lipoproteinů bohatých na TG (chylomikrony, VLDL a IDL). Mohou být také syntetizovány střevem, játry a makrofágy jako vznikající (nascent) nebo pre- b HDL částice , které jsou relativně chudé na lipidy a mají diskovitý vzhled. Pre- b -1 HDL jsou typ molekuly plazmatických HDL o velikosti přibližně 67 kDa, které obsahují apo A-I, fosfolipidy a neesterifikovaný cholesterol a hrají hlavní roli při zpětném přenosu cholesterolu z periferních tkání. HDL částice mají na svém povrchu řadu enzymů. Enzym lecitincholesterolacyltransferáza (LCAT) hraje významnou roli, neboť katalyzuje přeměnu neesterifikovaného cholesterolu na esterifikovaný. Esterifikovaný cholesterol je nepolární a je umístěn ve středu jádra HDL částic, čímž umožňuje uvolnění hlavně neesterifikovaného cholesterolu z částic. Esterifikovaný cholesterol může být přemístěn pomocí přenašeče cholesterylesteru (cholesteryl ester transfer protein, CETP) do VLDL a IDL částic. Tyto lipoproteiny bohaté na TG mohou být hydrolyzovány na LDL, které poté mohou být navázány na jaterní LDL receptory.
Jiným enzymem, který hraje rozhodující roli v metabolismu HDL, je jaterní lipáza (HL) , která hydrolyzuje TG a fosfolipidy ve větších HDL částicích (HDL-2) za vzniku menších HDL částic (HDL-3). Vznikající HDL částice jsou regenerovány účinkem HL a přenašeče fosfolipidů (phospholipid transfer protein, PTP). HDL také může předat cholesterylestery do jater přímo cestou receptoru-zametače SRB-1.
Řada epidemiologických studií prokázala nepřímo úměrnou závislost mezi onemocněním koronárních arterií (coronary artery disease, CAD) a HDL cholesterolem. HDL cholesterol je považován za kardioprotektivní pro svou účast ve zpětném transportu cholesterolu a také pro svou roli jako možného antioxidantu. HDL brání oxidaci LDL ionty kovů, což může být způsobeno vlivem řady molekul na HDL, včetně apo A-I a aktivačního faktoru trombocytů acetylhydrolázy a paraoxonázy. Hromadění HDL-2, které jsou zřejmě nejvíce kardioprotektivní ze všech podtříd HDL, je podpořeno estrogeny, které snižují aktivitu jaterní lipázy. Naopak progesteron a androgeny, které zvyšují aktivitu jaterní lipázy, vedou ke zvýšené produkci HDL-3.
Klinické studie o účinku HDL cholesterolu nyní začínají směrovat k cíli. Muži s CAD ve studii The Veterans Administration High-density Lipoprotein Intervention Trial , léčení fibrozilemgem po dobu přibližně pěti let, měli o 24 % nižší úmrtnost na CAD, infarkty myokardu a mozkové příhody, ve srovnání s muži léčenými placebem. Tento pokles rizika byl spojen s 6% vzestupem koncentrace HDL cholesterolu, 31% poklesem hladiny TG a bez významných změn v hladinách LDL. Další analýza s použitím nukleární magnetické rezonanční spektroskopie naznačila, že změna z malých, denzních LDL částic na větší LDL částice a vzestup HDL-3 při gemfibrozilu by mohla vysvětlit další pokles CAD.
Ve studii The Bezafibrate Infarction Prevention Study bezafibrát signifikantně zvýšil koncentraci HDL cholesterolu o 18 % a snížil relativní riziko infarktu myokardu a náhlé smrti o 40 % v subpopulaci účastníků studie s hladinou TG > 2,28 mmol/l (200 mg/dl).
Léky snižující hladiny lipidů
V posledních letech farmakologické ovlivňování metabolických a buněčných procesů v metabolismu lipidů a lipoproteinů výrazně zlepšilo léčbu dyslipidémií.
Inhibitory limitujícího enzymu syntézy cholesterolu, HMG-CoA reduktázy , zvané statiny , účinně snižují intrahepatální pool cholesterolu. Tento účinek vede k proteolytickému uvolnění SREBP z cytoplazmy do jádra, kde stimulují transkripci genu pro LDL receptor, což vede ke zvýšení vstupu plazmatických LDL do jater.
Pryskyřice , které sekvestrují žlučové kyseliny, brání enterohepatálnímu oběhu a novému využití žlučových kyselin přenašečem žlučových kyselin v ileu (ileal bile acid transporter) . Více jaterního cholesterolu je přeměněno ve žlučové kyseliny, tím se snižuje pool cholesterolu a také se indukuje vznik LDL receptorů.
Inhibitor resorpce cholesterolu interferuje se vstřebáváním cholesterolu ze stravy a ze žluči s přenašečem cholesterolu (cholesterol transporter, CT). To snižuje množství cholesterolu, předaného chylomikronovými remnants do jater, čímž způsobuje pokles poolu cholesterolu v játrech a indukci LDL receptorů.
Niacin nebo vitamin B3 , je-li podáván ve vysokých dávkách, inhibuje uvolnění FFA z tukové tkáně a snižuje jaterní tvorbu apo B-100, což vede k poklesu tvorby VLDL a zvláště IDL a LDL.
Fibráty jsou agonisty peroxisomálních proliferačních aktivačních receptorů (peroxisome proliferator activator receptors, PPAR) , které zvyšují transkripci genu pro LPL a snižují transkripci genu pro apo C-III, oba tyto účinky zvyšují lipolýzu TG v VLDL. Fibráty také zvyšují tvorbu apo A-I, kdežto niacin snižuje katabolismus HDL, což v obou případech vede ke zvýšení hladin HDL.
